Γεννήθηκε στη Χαλκίδα στις 8 Μαρτίου 1904. Καταγόταν από την Τήνο και προερχόταν από οικογένεια μουσικών με το επίθετο Σκαλκώτος. Ο πατέρας του Αλέκος, φλαουτίστας στη Φιλαρμονική της Χαλκίδας, άλλαξε το επίθετο της οικογένειάς του σε Σκαλκώτας, χάριν ευφωνίας. Από την ηλικία των πέντε ετών άρχισε να μαθαίνει βιολί με τον θείο του και το 1910 η οικογένειά του μετακόμισε στην Αθήνα για να του προσφέρει την ευκαιρία πληρέστερης μουσικής μόρφωσης. Γράφτηκε στο Ωδείο Αθηνών και το 1918 αποφοίτησε με την ανώτατη διάκριση («Χρυσό Μετάλλιο») για την ερμηνεία του στο «Κοντσέρτο για βιολί» του Μπετόβεν. Τα επόμενα χρόνια έπαιζε βιολί σε διάφορες εκδηλώσεις, ενώ ποιήματά του δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό «Νουμάς».
Το 1921 λαμβάνει υποτροφία από το Ίδρυμα Αβέρωφ για ανώτερες σπουδές βιολιού στο Βερολίνο. Γρήγορα, όμως, θα προσανατολιστεί στη σύνθεση, με δασκάλους τον Κουρτ Βάιλ, τον Φίλιπ Γιάρναχ και τον Άρνολντ Σένμπεργκ (Arnold Schönberg), ο οποίος τον εκτιμούσε ιδιαίτερα. Μαζί του έμεινε ως το 1931, χάρη σε νέα υποτροφία που του προσέφερε ο Εμμανουήλ Μπενάκης. Παράλληλα, έπαιζε βιολί σε ελαφρές ορχήστρες για να συμπληρώνει το εισόδημά του. Κατά τη διάρκεια της παραμονής του στο Βερολίνο έγραψε πάνω από 70 έργα, τα περισσότερα από τα οποία χάθηκαν. Παρά την εκτίμηση που έτρεφε στον Σένμπεργκ, δεν ακολούθησε τυφλά το δωδεκα-φθογγικό σύστημα του δασκάλου του, αλλά ανέπτυξε μια δική του απόλυτα πρωτότυπη παραλλαγή.
Το 1931, μια έντονη συναισθηματική κρίση προκάλεσε τη διακοπή της σχέσης του με την Γερμανίδα σύντροφό του, τη βιολονίστρια Ματίλντε Τέμκο, με την οποία είχε αποκτήσει δύο παιδιά, την Άρτεμη και ένα βρέφος που χάθηκε στη γέννα.
Τον Μάιο του 1933 επιστρέφει στην Ελλάδα, τον ίδιο ακριβώς μήνα που ο δάσκαλός του Άρνολντ Σένμπεργκ παίρνει τον δρόμο της εξορίας για τις ΗΠΑ, μη αντέχοντας την καταπίεση των Ναζί. Από την πρώτη στιγμή που πάτησε το πόδι του στην πατρίδα αντιμετώπισε τον φθόνο και την καχυποψία του μουσικού κυκλώματος (Φιλοκτήτης Οικονομίδης, Μανώλης Καλομοίρης, Δημήτρης Μητρόπουλος, Σπύρος Φαραντάτος), παρότι ήταν γνωστή η αξία του. Στα μουσικά πράγματα της χώρας κυριαρχούσαν άνθρωποι συντηρητικών αντιλήψεων, που σχετίζονταν με τη λεγόμενη «Εθνική Σχολή» και δεν μπορούσαν ή δεν ήθελαν να κατανοήσουν τις νέες μουσικές προτάσεις του. Ισχυριζόντουσαν ότι έγραφε ακαταλαβίστικη μουσική, που ήταν αντίθετη με τους κανόνες που διδάσκονταν στα ωδεία και διέδιδαν πως ήταν τρελός! Ο μουσικολόγος και βιογράφος του, Γ. Γ. Παπαϊωάννου αποκαλεί τη συμπεριφορά τους απέναντι στον Σκαλκώτα «μεγάλη συμπαιγνία» και πιστεύει ότι το πληθωρικό του ταλέντο θα τους επισκίαζε και θα τους εξοστράκιζε από τις «καρέκλες» τους. Όλες οι πόρτες ήταν κλειστές, για να ζήσει καταδέχεται να παίξει βιολί σε ένα από τα τελευταία αναλόγια της Κρατικής Ορχήστρας και αργότερα στις Ορχήστρες της Λυρικής και της Ραδιοφωνίας, παρά την αναμφισβήτητη αξία του ως βιολονίστα. Ως αντίδοτο, άρχισε να συνθέτει πυρετωδώς: Από το 1935 και ως το 1945 είχε γράψει πάνω 100 έργα. Κλεισμένος στον δικό του κόσμο και αποκομμένος εντελώς από τις ευρωπαϊκές τάσεις ανέπτυξε ένα δικό του, εντελώς προσωπικό ύφος.
Το 1946 παντρεύτηκε την πιανίστρια Μαρία Παγκαλή κι ένα χρόνο αργότερα ήρθε στη ζωή ο γιος τους Αλέκος, που διακρίθηκε ως ζωγράφος. Ακολούθησε μια νέα περίοδος δημιουργικής σιωπής, αλλά από το 1949 άρχισε να συνθέτει με τους παλιούς του ρυθμούς νέα έργα και να ενορχηστρώνει παλιότερα. Πέθανε σε ηλικία 45 ετών στις 20 Σεπτεμβρίου 1949 από επιπλοκές που προκάλεσε η παραμελημένη περισφιγμένη κήλη του. Δύο ημέρες αργότερα γεννήθηκε ο δεύτερος γιος του, Νίκος, που τον γνωρίζουμε ως πρωταθλητή Ελλάδας στο σκάκι.
Ο Σκαλκώτας ανακαλύφθηκε ως συνθέτης μετά το θάνατό του, χάρη στην πρωτοβουλία φίλων και θαυμαστών του (Γ.Γ. Παπαϊωάννου, Γιώργος Χατζηνίκος κ.ά.), που ίδρυσαν την «Εταιρεία Φίλων Σκαλκώτα» για να διαφυλάξουν και να διαδώσουν το έργο του, που περιλαμβάνει πάνω από 170 έργα (κοντσέρτα, συμφωνικές σουίτες, μουσική δωματίου, χορούς και τραγούδια). Το 60% των προχωρημένων έργων του ακολουθεί ένα δικής του επινόησης δωδεκα-φθογγικό σύστημα, ενώ το 40% ανήκει σε άλλα, «ελεύθερα» συστήματα σύνθεσης. Εκτός από τα προχωρημένα (ατονικά) έργα του, που αντιπροσωπεύουν πάνω από το 85% της παραγωγής του, περίπου ένα 12% αφορά σε απλούστερα, τονικά και τροπικά έργα, όπως οι περίφημοι «36 Ελληνικοί Χοροί για ορχήστρα» και το λαϊκό μπαλέτο «Η Θάλασσα», που ενσωματώνουν στοιχεία της ελληνικής δημοτικής μουσικής με ένα τρόπο τελείως προσωπικό και πρωτοποριακό. Ο Σκαλκώτας επεδίωκε να συλλάβει την ουσία της και δεν ήθελε μόνο να αξιοποιήσει την εθνική μας κληρονομιά, όπως η πρώτη γενιά των συνθετών της «Εθνικής Σχολής».
Σήμερα, θεωρείται ένας από τους σημαντικούς συνθέτες του 20ου αιώνα, γνήσιο τέκνο της πνευματικής Ελλάδας, όχι μόνο μέσω της δημοτικής μουσικής της, που τόσο τη λάτρευε, αλλά και σαν έκφραση ενός μοναδικού πνευματικού και πολιτισμικού κόσμου σε μια μικρή μεν, αλλά περιβαλλοντικά θαυματουργή περιοχή του πλανήτη. Ο αυστροβρετανός μουσικολόγος και κριτικός Χανς Κέλερ πλειοδοτεί και σε ένα κείμενό του αναφέρει ως κορυφαίους συνθέτες του 20ου αιώνα τα τέσσερα «Σ»: Σένμπεργκ, Στραβίνσκι, Σκαλκώτας και Σοστακόβιτς.
